Κρητικοί γιατροί δημιουργούν τεστ-«ασπίδα» για τον καρκίνο του μαστού!

Σε έρευνα με 291 ασθενείς με καταγωγή από Κρήτη, ανιχνεύθηκαν μεταλλάξεις οι οποίες όμως έχουν ανιχνευθεί και σε άλλους πληθυσμούς και δεν πρέπει θεωρείται χαρακτηριστικό που διακρίνει την Κρήτη – Αντίθετα πρόκειται για συχνή παρατήρηση σε πληθυσμούς κλειστούς όπως οι κάτοικοι νησιών.

Οι παθολόγοι-ογκολόγοι της Κρήτης ενώνουν τις δυνάμεις τους για να προχωρήσουν στη χαρτογράφηση των γονιδίων του καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών στους κατοίκους του νησιού. Στόχος τους είναι η δημιουργία ενός  γρήγορου, φθηνού και προσιτού γενετικού τεστ, που θα ανιχνεύει τις  πιο συχνές μεταλλάξεις και θα έχει την προοπτική να συμβάλει στην πρωτογενή πρόληψη του καρκίνου.

Για την εργασία αυτή, που βραβεύθηκε στο πρόσφατο  Ελληνικό Συνέδριο Κλινικής Ογκολογίας, μας μιλά ο επιστημονικός υπεύθυνος κ. Μανώλης Σαλούστρος, ο οποίος εργάστηκε 6 χρόνια στο Βενιζέλειο και σήμερα είναι επίκουρος καθηγητής Ογκολογίας  στο Τμήμα Ιατρικής του Πανεπιστημίου της Θεσσαλίας.

“Χαρτογραφώντας την Κρήτη μέσα από την ανάλυση των γονιδίων BRCA1 και BRCA2 στον καρκίνο μαστού/ωοθηκών” είναι ο τίτλος της εργασίας που απέσπασε το δεύτερο βραβείο στο 25ο Ελληνικό Συνέδριο Κλινικής Ογκολογίας που διεξήχθη στην Αθήνα το διάστημα 18-20 Απριλίου. Για την εργασία αυτή, η οποία μπορεί να κάνει τη γενετική εξέταση για τις κρητικές και τους κρητικούς ασθενείς με καρκίνο πιο οικονομική και προσιτή,  συνεργάστηκαν όλοι οι παθολόγοι ογκολόγοι του νησιού και το Εργαστήριο Μοριακής Διαγνωστικής του Ε.ΚΕ.Φ.Ε. “Δημόκριτος”.

Ο κ. Σαλούστρος σημειώνει: “Η διάγνωση της μετάλλαξης για μια ασθενή με κληρονομικό καρκίνο, δηλαδή ασθενείς που έχουν μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1 ή BRCA2 (τα ‘γονίδια’ του καρκίνου του μαστού ή ωοθηκών όπως συχνά αναφέρονται), δίνει επιπλέον θεραπευτικές επιλογές με νεότερα φάρμακα. Αλλά έχει εξαιρετική σημασία για την πρόληψη του καρκίνου των ωοθηκών στην ασθενή (αν έχει νοσήσει από καρκίνο του μαστού) αλλά και στους συγγενείς της, οι οποίοι έχουν 50% να φέρουν την ίδια μετάλλαξη και βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο να νοσήσουν από καρκίνο. Η προφυλακτική αμφοτερόπλευρη αφαίρεση ωοθηκών και σαλπίγγων μειώνει στο ελάχιστο την πιθανότητα καρκίνου των ωοθηκών, ενώ για την πρόληψη του καρκίνου του μαστού προσφέρονται τρεις επιλογές. Αυτές περιλαμβάνουν την ενίσχυση του προσυμπτωματικού ελέγχου με προσθήκη στην κλασική μαστογραφία της μαγνητικής μαστών, τη χορήγηση προφύλαξης με φάρμακα και την αμφοτερόπλευρη μαστεκτομή μείωσης κινδύνου. Η στρατηγική πρόληψης του καρκίνου μαστού αποφασίζεται από την ίδια τη γυναίκα μετά από λεπτομερή ενημέρωση των πλεονεκτημάτων και μειονεκτημάτων κάθε επιλογής.

Η διάγνωση των μεταλλάξεων γίνεται με  γενετική εξέταση, η οποία είναι μια λεπτομερής ανάλυση (ανάγνωση) της αλληλουχίας των χιλιάδων βάσεων του DNA των γονιδίων  BRCA1 και BRCA2. Το υλικό που συνηθέστερα χρησιμοποιείται για την απομόνωση του DNA είναι το αίμα, το οποίο λαμβάνεται με αντίστοιχο τρόπο όπως στην περίπτωση των γενικών εξετάσεων αίματος. Η εξέταση όμως είναι πολύπλοκη και ακριβή (500-800 ευρώ) καθώς οι μεταλλάξεις που έχουν περιγραφεί είναι εκατοντάδες και για να είναι πλήρης η εξέταση θα πρέπει να αναλύεται όλη η αλληλουχία των γονιδίων.

Στον πληθυσμό της Κρήτης

Στην προσπάθειά τους οι ερευνητές να περιγράψουν τις μεταλλάξεις αυτές στον πληθυσμό της Κρήτης συμπεριέλαβαν στην ανάλυσή τους 291 ασθενείς (273 γυναίκες και 18 άνδρες) κρητικής καταγωγής με καρκίνο μαστού και ωοθηκών. Οι ασθενείς αυτές είχαν στη πλειοn;oτητά τους επιλεγεί με κριτήρια την ηλικία, τον τύπο του καρκίνου και το σημαντικό οικογενειακό ιστορικό καρκίνου. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι η γενετική εξέταση προτείνεται υπό προϋποθέσεις (τύπους του όγκου, ηλικία και οικογενειακό ιστορικό) και δεν απευθύνεται σε όλες τις ασθενείς με καρκίνο του μαστού. Είναι όμως απαραίτητη για το σύνολο των ασθενών με καρκίνο ωοθηκών. Μεταλλάξεις (αλλαγές στο DNA) στα γονίδια BRCA1/2 βρέθηκαν να φέρουν 48 ασθενείς (16.5% ή αλλιώς 1 στις 6): 22 στο γονίδιο BRCA1 και 26 στο BRCA2. Περιγράφηκαν 21 διαφορετικές μεταλλάξεις, αλλά η ενδιαφέρουσα παρατήρηση είναι ότι μόνο 4 (από δύο σε κάθε γονίδιο) κάλυπταν το 56% του συνόλου των μεταλλάξεων. Ιδιαίτερα ενδιαφέρον είναι ότι 2 από αυτές αποτελούσαν το 75% ή τα 3/4  των μεταλλάξεων που ανιχνεύθηκαν στις Κρητικές με καταγωγή από τα Χανιά.

Οι μεταλλάξεις αυτές αποδείχθηκε να είναι ιδρυτικές για τον κρητικό πληθυσμό, με τις 3 από τις 4 να μην έχουν βρεθεί σε άλλη Ελληνίδα ασθενή με καταγωγή άλλη από κρητική. Το φαινόμενο των ιδρυτικών μεταλλάξεων έχει περιγραφεί και σε άλλους πληθυσμούς όπως οι Ισλανδοί ή οι Εβραίοι της φυλής Ασκενάζι. Δεν πρέπει να θεωρηθεί σε καμία περίπτωση ότι πρόκειται για ένα χαρακτηριστικό που διακρίνει ή στιγματίζει τους πληθυσμούς στους οποίους παρατηρείται.Αντίθετα πρόκειται για συχνή παρατήρηση σε πληθυσμούς κλειστούς (όπως οι κάτοικοι νησιών) και με απλά λόγια μπορεί να ειπωθεί ότι οι άνθρωποι αυτοί μοιράζονται ένα μακρινό κοινό πρόγονο.   Οι ερευνητές υπολόγισαν για καθεμία από τις 4 αυτές μεταλλάξεις τον χρόνο που μπορεί να έζησε ο μακρινός αυτός πρόγονος και τον υπολόγισαν σε 55 έως 30 γενιές ή 1.375-725 έτη, ανάλογα τη μετάλλαξη.

Το γρήγορο και οικονομικό αυτό τεστ θα συμβάλει στην πρωτογενή πρόληψη του καρκίνου

Γρήγορο και φθηνό τεστ για 4 μεταλλάξεις

Η παρατήρηση αυτή, πιστεύουν οι ερευνητές, έχει δυνατότητα για κλινική και ερευνητική εφαρμογή. Έτσι, σκοπεύουν να ετοιμάσουν ένα γρήγορο τεστ που θα περιλαμβάνει τις 4 αυτές μεταλλάξεις, θα κοστίζει λιγότερο από 100 ευρώ και θα ολοκληρώνεται σε λίγες ημέρες (σε αντίθεση με το υψηλό κόστος των 500-800 ευρώ και 2-4 εβδομάδων που απαιτούνται για την πλήρη εξέταση). Η εξέταση αυτή που σε καμία περίπτωση δεν θα υποκαταστήσει την πλήρη ανάλυση, αλλά μπορεί να λειτουργήσει σαν εξέταση διαλογής. Αυτό σημαίνει ότι εκείνες οι γυναίκες με καρκίνο του μαστού και ωοθηκών που μετά από συζήτηση με τον γιατρό τους αποφασίζεται να υποβληθούν σε γενετική εξέταση, μπορούν να κάνουν την εξέταση για τις 4 μεταλλάξεις και αν το τεστ είναι θετικό να μην προχωρούν στην ακριβή ανάλυση. Αν βέβαια δεν βρεθεί μετάλλαξη στο γρήγορο τεστ η ανάγκη για την πλήρη εξέταση παραμένει. Καθώς όμως η πλήρης εξέταση δεν αποζημιώνεται από τον ΕΟΠΥΥ, η εμπειρία μας δείχνει ότι περίπου 3 στις 4 ασθενείς που έχουν ένδειξη για την εξέταση τελικά δεν προχωρούν, με κύρια αιτία την οικονομική αδυναμία να καλύψουν το υψηλό κόστος της ανάλυσης. Αυτές οι γυναίκες θα μπορούσαν να κάνουν το γρήγορο τεστ, αφού συζητήσουν τους περιορισμούς με τον γιατρό τους.

Δίνεται όμως και η δυνατότητα για μαζική εξέταση του πληθυσμού για τις μεταλλάξεις αυτές και πρωτογενή πρόληψη του καρκίνου. Πιο συγκεκριμένα, μέχρι σήμερα η εξέταση προτείνεται μόνο όταν μια γυναίκα νοσήσει από καρκίνο μαστού ή ωοθήκης ή άντρας από καρκίνο του μαστού. Ο λόγος είναι η σπανιότητα των μεταλλάξεων στον πληθυσμό, αλλά κυρίως το κόστος της εξέτασης που καθιστά αδύνατη την εξέταση σε πληθυσμιακή κλίμακα. Η εμπειρία από άλλους πληθυσμούς όπου έχουν περιγραφεί ιδρυτικές μεταλλάξεις δείχνει ότι η εξέταση του πληθυσμού είναι εφικτή και μάλιστα ότι οι μισές οικογένειες που εξετάζονται θετικές στις μεταλλάξεις στο πλαίσιο προγράμματος προσυμπτωματικού ελέγχου, δεν έχουν κανένα ιστορικό καρκίνου. Αυτό σημαίνει ότι χάνουν την ευκαρία της ειδικής προληπτικής παρέμβασης που περιγράψαμε και πρέπει κάποιο μέλος να νοσήσει από καρκίνο ώστε να γίνει η διάγνωση.

Συμπερασματικά, υπογραμμίζει ο κ. Σαλούστρος, η μελέτη αυτή καθιστά προσιτή τη γενετική εξέταση για τις κρητικές ασθενείς, χωρίς να υποκαθιστά βέβαια την πλήρη εξέταση για εκείνες τις ασθενείς που θα δεν θα βρεθούν να φέρουν τις 4 μεταλλάξεις. Δημιουργεί τις προϋποθέσεις να συζητηθεί η εξέταση του πληθυσμού στο πλαίσιο προσυμπτωματικού ελέγχου για τις μεταλλάξεις των γονιδίωνBRCA1/2. Ήδη οι ερευνητές συζητούν τον σχεδιασμό ενός τέτοιου ερευνητικού προγράμματος. Καθώς όμως η γενετική εξέταση είναι μια πολύπλοκη ιατρική πράξη, προτείνουμε οι ασθενείς με καρκίνο μαστού και ωοθηκών να συζητούν με τον γιατρό τους το κατά πόσο η εξέταση ενδείκνυται για την περίπτωσή τους. Μέχρι την αποζημίωση της γενετικής εξέτασης των γονιδίων BRCA1/2 από τον ΕΟΠΥΥ, που ελπίζουμε να γίνει το συντομότερο, πιστεύουμε ότι υπό προϋποθέσεις κάποιοι ασθενείς μπορεί να επωφεληθούν από τις παρατηρήσεις της μελέτης μας.

Οι μεταλλάξεις και ο ρόλος τους στον κληρονομικό καρκίνο

Σύμφωνα με τον κ. Σαλούστρο, για την καλύτερη κατανόηση της σημασίας της εργασίας πρέπει να αναφέρουμε μερικά στοιχεία για τις μεταλλάξεις των γονιδίων αυτών και τον ρόλο τους στον κληρονομικό καρκίνο μαστού και ωοθηκών.

Τα γονίδια BRCA1 και BRCA2 κωδικοποιούν (“παράγουν”) πρωτεΐνες οι οποίες διορθώνουν τις βλάβες του DNA και εξασφαλίζουν τη σταθερότητα του γενετικού υλικού του κυττάρου. Όταν κάποιο από αυτά τα γονίδια έχει μετάλλαξη, το πρωτεϊνικό του προϊόν δεν λειτουργεί σωστά και  βλάβες του DNA δεν επιδιορθώνονται σωστά. Ως αποτέλεσμα, τα κύτταρα είναι πιο πιθανό να αναπτύξουν πρόσθετες γενετικές αλλοιώσεις που μπορούν να οδηγήσουν σε καρκίνο.

Μια μετάλλαξη του BRCA1 ή BRCA2 μπορεί να είναι κληρονομική, που σημαίνει ότι υπάρχει σε όλα τα κύτταρα του οργανισμού αλλά και κληρονομείται στους απογόνους. Κάθε παιδί ενός γονέα που φέρει μια τέτοια μετάλλαξη έχει 50% πιθανότητα να την κληρονομήσει, ανεξάρτητα από το φύλο. Οι μεταλλάξεις αυτές αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνων του μαστού και των ωοθηκών. Έτσι, ενώ περίπου το 12% των γυναικών στον γενικό πληθυσμό υπολογίζεται να αναπτύξουν καρκίνο του μαστού κάποια στιγμή κατά τη διάρκεια της ζωής τους, μια πρόσφατη μεγάλη μελέτη εκτιμά ότι το 75% των γυναικών που φέρουν μια επιβλαβή μετάλλαξη στα γονίδια αυτά θα αναπτύξουν καρκίνο του μαστού μέχρι την ηλικία των 80 ετών. Αντίστοιχα αυξημένος είναι ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου ωοθηκών: 44% και 17% για τις γυναίκες με μετάλλαξη στο BRCA1 και BRCA2 αντίστοιχα, ενώ ο κίνδυνος για μια γυναίκα του γενικού πληθυσμού είναι μόλις 1,3%. Τέλος αυξημένος είναι ο κίνδυνος για μια σειρά άλλους καρκίνους όπως προστάτη και μαστού στους άνδρες και μελανώματος και παγκρέατος σε γυναίκες και άνδρες.

Ευτυχώς οι μεταλλάξεις αυτές δεν είναι συχνές στον πληθυσμό. Υπολογίζεται ότι μόλις 1 στους 400 υγιείς γυναίκες και άντρες φέρουν μια ματάλλαξη στο BRCA1 ή στο BRCA2. Για αυτό τον λόγο η μειοψηφία των ασθενών με καρκίνο μαστού (5-10%) θα έχει κληρονομικό καρκίνο που οφείλεται σε μεταλλάξεις των γονιδίων που συζητάμε. Πιο υψηλό είναι όμως το ποσοστό μεταξύ των γυναικών με καρκίνο ωοθηκών (25%)

Πηγή: patris